高杰投降明军后，工作格外卖力，再加上知己知彼，高杰的战功越来越大，因功被封为总兵，账下拥兵4万，好生了得。但随着李自成的势力发展的越来越大，并在1644年3月打下了北京城，大量的明军旧部投降了李自成，而高杰因为与李自成有夺妻之恨，是不可能被原谅的。打又打不过、降又降不了，高杰只能逃跑到李自成势力范围之外的江淮地区等待机会。

机会说来就来，因为崇祯在北京自杀，一时间大明朝的皇位出现了空缺，高杰于是与马世英合作拥立福王朱由崧在南京即位，年号弘光。因为拥立之功，高杰被封为兴平伯，所部镇守徐州。此后，形势风云突变，李自成在北京待了1个多月，就被满清八旗和吴三桂兵团击败，北中国再度易主。满清入关之初，将主攻方向放在追击李自成残部上，一时间无暇顾及南明弘光政权。

弘光朝廷中少有的几个明白人史可法遂提议，趁满清主力西进追击李自成，中原空虚的有利时机，派遣大军收复河南、山东等地。以当时的形势看，河南、山东两地，李自成的基层政权已经崩溃，而满清尚未深入，且民心显然偏向于南明，只要明军大军一到，根本不会有象征性的抵抗，更接受一样。为了就近指挥收复失地的行动，史可法持节钺到江北的扬州督师，并亲自到高杰营中，劝说高杰执行军事计划。

高杰被史可法的勇气感动，心中燃起了斗争勇气，并亲帅所部4万余人从徐州出发西征。高杰大军一出动，河南州县的地方官和百姓纷纷归顺高杰，高杰顺利收复部分失地，将战线推进到河南重镇睢州（今商丘）。当时的睢州守将是许定国，此人也是一员骁将，帐下有数万精锐兵马，但因为此前高杰在李自成军中时与许定国爆发过多场遭遇战，高杰甚至一度将许定国全家杀害，两人结下了深仇大恨。后来高杰投降明朝，所部被改变为明朝政府军，而许定国也在名义上接受了南明弘光政权的领导，两人也从仇敌关系转换为同事关系。高杰心想自己可以与许定国合兵一处，共同北伐，如果那样的话，将极大增加北伐的成功率。

为了表示诚意，高杰只带300名随从到睢州城中劝说许定国，高杰显然低估了许定国对他的仇恨，况且许定国本就想投降满清，正苦于没有“投名状”（见面礼），现在高杰亲自送上门来，许定国没有丝毫犹豫，当即下令自己的卫兵袭杀高杰，一代名将就此陨落在睢州城中，为自己的大意付出了生命代价。高杰被杀的消息很快传到了高杰军中，邢夫人马上召集高杰的部将商讨对策，高杰帐下第一悍将李成栋建议趁睢州城中防备空虚，马上进攻睢州，为高杰报仇。邢夫人采纳了李成栋的建议，并让李成栋指挥攻城，在高杰部疯狂的进攻下，睢州被攻陷，许定国只得带着自己的卫队仓皇北逃，投降满清豫亲王多铎。

因为高杰突然被杀，导致高杰军群龙无首陷入了内乱之中，此前高杰收复的失地也陆续得而复失。而许定国的投降，为使得满清摄政王多尔衮尽知南明军队虚实，多尔衮遂以多铎为征南大将军，统军十万南下攻伐南明。面对满清10万大军的攻势，李成栋带着高杰旧部投降多铎，李成栋投降后调转枪头进攻明军，工作格外卖力，再加上李成栋的投降，诱发了其余三镇（总共江北四镇，高杰、刘泽清、刘良佐、黄德功）投降清军，弘光政权苦心经营的江北防线瞬间崩溃，除了在扬州遇到了史可法的低强度抵抗外，清军几乎兵不血刃就打到了南京城下。此时，南京城内的明军早已是兵无战心，将无斗志，南京在毫无悬念下被清军占领，朱由崧在逃亡途中被生擒，不久被处死，南明第一个统一政权弘光政权终结。

伴随着弘光政权的终结，南方再也没有一个可以整合各方利益的统治中心，虽然弘光政权有这样那样的不堪，但毕竟在当时是所有抗清运动的共主，朱由崧死后，南明诸多势力再无整合统一之可能。其实当时清军刚入关，统治基础极为薄弱，若非南明经常性内讧，一盘散沙，最终鹿死谁手真真是尚未可知。